辅导6 分子病和遗传性酶病

　　分子病和遗传性酶病是由基因的缺陷引起的，由于基因的缺陷造成蛋白质的异常，使得人正常的生理生化功能被扰乱，表现出来的就是分子病和遗传性酶病。

　　一、分子病

　　分子病是指由基因突变造成蛋白质结构或合成量异常所引起的疾病。重点介绍血红蛋白病，也要了解血友病、假肥大型肌营养不良症和家族性高胆固醇血症。

　　（一）血红蛋白病

　　血红蛋白病是指珠蛋白分子结构异常或合成量异常引起的疾病。分为两类，一类是珠蛋白结构异常引起异常血红蛋白病，一类是珠蛋白数目异常造成的地中海贫血。

　　1．异常血红蛋白病

　　异常血红蛋白病是一类由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构发生异常的血红蛋白分子病。又有两种，一种是镰形细胞贫血症，一种是血红蛋白M病。

　　人类正常红细胞为双凹圆形盘。镰形细胞贫血症是由于患者红细胞中的血红蛋白的β珠蛋白链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，，形成HbS（α₂β₂^6谷→缬）所致。其相应的密码子变化为GAG→GTG。由于亲水的极性谷氨酸变成了疏水非极性的缬氨酸，使蛋白质分子溶解度下降。在氧分压低的毛细血管，溶解度低的HbS易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细胞发生镰变，导致其变形能力降低，当它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破裂，引起溶血性贫血。另外，镰变细胞使血液粘度增加，阻塞微循环，致使组织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛。

　　HbS杂合体（HbAHbS）个体既含正常的血红蛋白HbA（α₂β₂），也含镰形细胞血红蛋白HbS（α₂β₂^S），一般无临床症状，但在严重缺氧时（例如在高海拔地区），红细胞就会部分镰变呈现镰状细胞特征。HbS纯合子（HbSHbS）个体不能合成正常的β链，血红蛋白组成只有α₂β₂^S，表现为镰状细胞贫血症。

　　血红蛋白M病是由于珠蛋白链与铁原子连接和作用的有关氨基酸发生替代，形成高铁血红蛋白所致。组织供氧不足致紫绀。

　　2．地中海贫血

　　地中海贫血（）简称地贫）是由于珠蛋白基因突变或缺失，造成相应的珠蛋白合成障碍，类α链和类β链合成不平衡所引起的溶血性贫血。其中，类α链合成不足引起α地贫，类β链合成不足造成β地贫。

　　（1）α地中海贫血

　　α地贫是由于α珠蛋白基因异常或缺失，使α珠蛋白链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。如果一条16号染色体上的两个α基因均缺失（--），α链合成完全抑制，称α⁰地贫，也称α地贫1；如果一条16号染色体上只缺一个α基因（-α），能部分合成α链，称α^＋地贫，或α地贫2。

　　正常二倍体细胞中有4个α基因，可以有不同程度的缺失，造成不同类型的α地贫。

　　缺失一个α基因，导致静止型α地贫，没有明显的临床症状，基因型为（-α/αα）。

　　缺失二个α基因，导致轻型α地贫，表现为轻度溶血性贫血，患者可能的基因型为（-α/-α）或（--/αα）。

　　缺失三个α基因，导致HbH（β₄）病，表现为中度溶血性贫血，患者的基因型可能是（--/-α），也可能是（αα^T/--）或（αα^CS/--）。

　　缺失四个α基因，导致Hb Bart’s胎儿水肿综合症。患者不能合成α链，胎儿正常表达的γ链自身聚合成γ4（Hb Bart’s）。这种血红蛋白对氧的亲和力极高，不易放出氧被组织利用，因而组织严重缺氧，导致胎儿水肿致死。

　　（2）β地中海贫血

　　β地贫是由于β珠蛋白基因异常或缺失，使β珠蛋白合成受到抑制而导致的溶血性贫血。通常用β⁰地贫表示一条11号染色体上的β基因失活或缺失，不能合成β链；用β^＋地贫表示一条11号染色体上的β基因缺陷，但还能部分合成β链。

　　不同程度的β基因缺陷，造成β链合成量的差异，导致不同的β地贫。

　　重型β地贫，患者体内没有正常的β珠蛋白基因，不能合成β链或合成量很少。结果多出来的α链可沉降在红细胞膜上，增加膜的脆性、降低膜的变形能力，使红细胞容易破裂，引起严重的溶血性贫血。患者可能的基因型是β⁰/β⁰、β^＋/β^＋、β⁰/β^＋或δβ⁰/δβ⁰等。

　　轻型β地贫，患者通常带有一个正常的β基因β^A，所以能合成相当的β链，表现为轻度的溶血性贫血。患者可能的基因型为β^＋/β^A、β⁰/β^A或δβ⁰/β^A等。

　　中间型β地贫，病人的症状介于重型与轻型之间，基因型通常有β^＋（高F）/β^＋（高F）、β^＋/δβ^＋等，前者伴有HbF（α₂γ₂）的明显增高。

　　遗传性胎儿血红蛋白持续增多症，患者的β、δ基因缺陷，γ基因高度表达，使成人红细胞内的胎儿血红蛋白HbF（α₂γ₂）异常持续增多，但无其它明显的临床症状。

　　血红蛋白病的分子机理

　　异常血红蛋白病的分子机理，基因突变主要发生在珠蛋白基因的编码区，使珠蛋白的氨基酸序列改变，引起功能异常。这些改变包括：属于置换突变的错义突变、无义突变、终止密码突变，还有移码突变、整码突变和融合突变。

　　地中海贫血的分子机理，分成突变型和缺失型两大类型。表现为转录调节序列突变、RNA加工和修饰信号序列突变、编码序列突变以及基因缺失。

　　（二）血友病

　　血友病是一组凝血因子缺乏症，表现为遗传性的凝血障碍，主要分A、B、C三型，以A型最为常见，A、B型属XR遗传方式，C型属AR遗传方式。

　　二、遗传性酶病

　　遗传性酶病是指由于基因突变造成酶蛋白缺失或酶活性异常所引起的遗传性代谢紊乱，也称先天性代谢缺陷。遗传性酶病大多表现为AR遗传方式。

　　遗传性酶病的发病机理，有这样几类：代谢终产物缺乏、代谢中间产物积累、代谢底物积累、代谢副产物积累、反馈抑制减弱、代谢产物增加以及多酶缺陷。

　　遗传性酶病主要介绍：苯丙酮尿症、白化病和半乳糖血症。

　　苯丙酮尿症（PKU）是由于苯丙酮羟化酶（PAH）基因（12q24）缺乏，引起苯丙氨酸羟化酶遗传性缺乏所致。患者幼年就可表现出尿臭、弱智、白化等主要临床特征，本病为AR遗传方式。

　　典型的白化病（I型）是由于酪氨酸酶基因（11q14-q21）缺陷导致酪氨酸酶缺乏，使酪氨酸不能转变为黑色素前体，进而影响黑色素生成所致。

　　患者全身皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素，全身白化，终生不变。由于缺少黑色素，患者对阳光敏感，眼睛怕光、眼球震颤，暴晒易诱发皮癌。本病属AR遗传方式。

　　半乳糖血症是由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因（9p13）缺陷，使该酶缺乏，导致半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中积累，进而累及各组织器官所致。

　　患者对乳糖不耐受。婴幼儿期哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。本病为AR遗传方式。

　　遗传性酶病通常按代谢类型分类。分为：

　　糖代谢病、氨基酸代谢病、脂代谢病、核酸代谢病、卟啉代谢病以及金属代谢病。

　　本章应掌握的概念：

　　分子病、遗传性酶病、血红蛋白病

　　复习题：

　　1．血红蛋白病主要有哪几类？其分子机理如何？

　　2．简述Hb Bart’s胎儿水肿综合症的分子机理。

　　3．苯丙酮尿症有哪些主要的临床症状？其分子机理如何？

　　4．遗传性酶病是如何分类的？分为哪几类？